近期，《Stem Cell Research & Therapy》期刊發(fā)表了一項關(guān)于干細(xì)胞聯(lián)合高頻重復(fù)電磁刺激（rEMS）治療中毒性視神經(jīng)病變（TON）臨床試驗，文獻(xiàn)顯示，12例患者單眼接受聯(lián)合治療后4個月，視力和視野平均提升47%和95%，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體（GCC）厚度明顯恢復(fù)。

這是一項前瞻性、開放標(biāo)簽3期臨床試驗，旨在探討沃頓果凍間充質(zhì)干細(xì)胞（WJ-MSC）聯(lián)合rEMS治療現(xiàn)有治療方式無效且癥狀嚴(yán)重的TON患者的臨床效果和安全性。

視覺功能始于視網(wǎng)膜外層的光能轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生生化與電信號。信號依次通過感光細(xì)胞（第一神經(jīng)元）、雙極細(xì)胞（第二神經(jīng)元）和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（第三神經(jīng)元），其軸突形成視神經(jīng)。視神經(jīng)經(jīng)外側(cè)膝狀體核（第四神經(jīng)元）等突觸，最終將信號傳至大腦枕葉視覺中樞。

視神經(jīng)纖維比視網(wǎng)膜對各種毒素更敏感，因為它們位于血-視網(wǎng)膜屏障的保護(hù)之外。甲醇、各種溶劑和重金屬、二氧化碳、抗心律失常藥物和抗癲癇藥物、某些抗生素以及血管活性藥物都可能導(dǎo)致TON。

有毒物質(zhì)通過不同機(jī)制損傷視神經(jīng)：部分毒素代謝產(chǎn)物阻斷線粒體功能，抑制ATP合成；另一些導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性和脫髓鞘，阻塞軸漿流引發(fā)神經(jīng)炎癥。缺氧也可觸發(fā)神經(jīng)炎癥，使神經(jīng)元代謝停滯。若持續(xù)缺氧和炎癥，將導(dǎo)致細(xì)胞凋亡及永久性視力喪失。

有研究發(fā)現(xiàn)，WJ-MSC可通過多種生長因子增加線粒體ATP合成，并抑制神經(jīng)炎癥，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。rEMS可以重排離子通道平衡和軸漿流，還能增加神經(jīng)組織中的血流量和突觸傳遞，降低毒性谷氨酰胺水平，并促進(jìn)大型治療分子進(jìn)入細(xì)胞。

基于這一理論，有學(xué)者首次嘗試采用WJ-MSC聯(lián)合rEMS治療重癥TON（現(xiàn)有治療方法均未成功），該試驗已在ClinicalTrials.gov注冊（ID：NCT04877067）。

患者篩選與分組：共18名患者被納入研究，分為3組，患者年齡相近（第1-2組平均39.9歲，第3組38.3歲）。第1組12人12只眼（甲醇、胺碘酮、西地那非和二氧化碳中毒）。第2組為第1組對側(cè)眼（12只眼），所以中毒原因相同；第3組6人（12只眼，中毒原因：甲醇和西地那非）。

治療方法：出于倫理考慮，較差的眼睛接受1次WJ-MSC（來源于同一捐贈者）眼球囊下注射。注射10天后，通過定制頭盔（圖2）對這些患者的雙眼進(jìn)行rEMS治療30分鐘，試驗期間，每隔 1周重復(fù)進(jìn)行rEMS治療，共10次。

第1組同時接受WJ-MSC和rEMS，第2組僅接受rEMS，第3組患者雙眼各接受一次眼球囊下注射WJ-MSC，未接受rEMS。

結(jié)果：①最佳矯正視力平均值（m-BCVA，表4）：第1組治療前m-BCVA為48.1個字母，治療后4個月改善至70.8個字母。第2組治療前m-BCVA為50.3個字母，治療后4個月改善至60.9個字母。第3組治療前m-BCVA為48.3個字母，治療后4個月改善至63.7個字母。

②眼底視野偏差指數(shù)平均值（m-FDPI）：第1組治療前，m-FDPI為21.3%，治療后4個月提升至41.7%（圖4典型案例）。第2組治療前m-FDPI為24.7%，治療后4個月提升至32.9%。第3組治療前m-FDPI為31.1%，治療后4個月提升至39.3%。

③神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體厚度平均值（m-GCC）：第1組治療前m-GCC為78.4μm，治療后為61.8μm（圖8典型案例）。第2組治療前m-GCC為77.2μm，治療后為67.3μm。第3組治療前m-GCC為78.7μm，治療后為67.3μm。

④平均模式視覺誘發(fā)電位P100（m-P100）潛伏期和振幅：第1組治療前m-P100潛伏期和振幅分別為145.3ms和2.2mv，治療后為118.9ms和4.4mv（圖9典型案例）。第2組治療前m-P100潛伏期和振幅分別為143.8ms和2.3mv，治療后為131.9ms和2.9mv。第3組在治療前m-P100潛伏期和振幅分別為146.5ms和2.1mv，治療后為131.8ms和3.9mv。

⑤安全性分析：在第4個月的隨訪期內(nèi)，任何組中均未出現(xiàn)與WJ-MSC和rEMS應(yīng)用相關(guān)的嚴(yán)重眼部或全身不良事件。

總 結(jié)：上述試驗結(jié)果首次證實，WJ-MSC聯(lián)合rEMS在短期內(nèi)對重癥TON病例非常有效，能顯著改善患者的視力和視野，并且沒有相關(guān)嚴(yán)重不良事件。未來需要更長時間的隨訪以及更大規(guī)模的多中心案例研究來驗證這一結(jié)果。

參考資料：

Emin ?zmert1 and Umut Arslan.Management of toxic optic neuropathy via a combination of Wharton’s jelly-derived mesenchymal stem cells with electromagnetic stimulation.(2021) 12:518 .10.1186/s13287-021-02577-2.