阿舍曼綜合征（AS）：一種由子宮內(nèi)膜損傷引起的疾病，組織病理學(xué)定義為功能性子宮內(nèi)膜脫落，被纖維肌性組織取代，導(dǎo)致宮腔粘連和宮腔閉塞。臨床表現(xiàn)包括閉經(jīng)、月經(jīng)過(guò)少、反復(fù)流產(chǎn)、不孕癥以及胎盤(pán)異常史。

在不孕癥患者中，2%-22%存在持續(xù)性子宮內(nèi)膜薄或?qū)m腔粘連，它們會(huì)降低子宮內(nèi)膜容受性，導(dǎo)致體外受精-胚胎移植（IVF-ET）失敗。研究表明，子宮內(nèi)膜厚度（EMT）是IVF-ET成功的關(guān)鍵預(yù)后因素，薄型內(nèi)膜（尤其≤7mm）與不良妊娠結(jié)局顯著相關(guān)。

如果由于產(chǎn)后刮宮、自然流產(chǎn)、終止妊娠、子宮內(nèi)膜消融、感染和炎癥或遺傳易感性等原因，造成子宮內(nèi)膜干細(xì)胞或祖細(xì)胞的數(shù)量和功能減少，則會(huì)導(dǎo)致胚胎植入所需的功能性子宮內(nèi)膜缺乏，從而導(dǎo)致無(wú)法治愈的病理。

目前AS標(biāo)準(zhǔn)治療方式是宮腔鏡粘連松解術(shù)，術(shù)后采用宮內(nèi)節(jié)育器、球囊支架等防粘連措施，為促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)，常輔以雌二醇、西地那非、G-CSF灌注等輔助治療。盡管采取了這些措施，復(fù)發(fā)率仍達(dá)3.1%-62.5%（隨病情加重遞增），且現(xiàn)有療法均未能顯著改善妊娠結(jié)局。

2004年，Taylor等首次證實(shí)，骨髓源干細(xì)胞可被募集至受體子宮內(nèi)膜并促進(jìn)其再生。這一發(fā)現(xiàn)揭示了其在子宮內(nèi)的生理調(diào)控機(jī)制，為基于異體干細(xì)胞移植的子宮內(nèi)膜修復(fù)療法提供了理論依據(jù)。

近年，有學(xué)者在《Reproductive Sciences》（生殖醫(yī)學(xué)）期刊發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于自體脂肪來(lái)源的基質(zhì)血管組分（AD-SVF，包含豐富的MSC/干細(xì)胞）治療重度AS臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，所有參與者的子宮內(nèi)膜平均增厚了2.3倍，月經(jīng)恢復(fù)/改善，1人成功妊娠。

患者篩選：本研究共納入6例不孕患者（其中1例退出），平均年齡39.2±2.8歲，平均不孕持續(xù)時(shí)間6.8±2.9年，不孕的主要原因是由刮宮術(shù)引發(fā)III級(jí)宮腔粘連（見(jiàn)下圖），既往宮腔鏡松解術(shù)和雌激素均治療失敗。

移植方法：經(jīng)腹超聲引導(dǎo)，將胚胎移植導(dǎo)管插入宮頸，然后將裝有0.7 ml自體AD-SVF濃縮液（4.6±0.7*106）的內(nèi)套管經(jīng)宮頸送至宮底滴注，術(shù)后2小時(shí)出院。術(shù)前1小時(shí)肌肉注射甲潑尼龍125 mg和妥布霉素80 mg，以減輕對(duì)穩(wěn)定植入物的免疫反應(yīng)，并預(yù)防術(shù)中感染。

此外，1例移植后自愿停藥，其他患者在AD-SVF移植后開(kāi)始激素治療（HT），以支持子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)。每位患者口服戊酸雌二醇6 mg，共25天。雌二醇給藥21天后，口服醋酸甲羥孕酮10 mg/d，共5天，以誘發(fā)撤退性出血。

安全性分析：沒(méi)有患者出現(xiàn)移植相關(guān)并發(fā)癥或免疫排斥反應(yīng)。

EMT變化：移植AD-SVF后，所有患者EMT均增加，三層結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)形態(tài)學(xué)改善（圖2）。治療前，超聲測(cè)得最大EMT為3.0±1.0毫米（1.7-4.4毫米）；細(xì)胞移植和HT后，顯著增加至6.9±2.9毫米（5.2-12.0毫米）。

月經(jīng)期恢復(fù)情況：1名閉經(jīng)婦女月經(jīng)恢復(fù)，出血量不規(guī)律，4名月經(jīng)稀少的女性通過(guò)衛(wèi)生巾使用情況的定性報(bào)告證實(shí)月經(jīng)量有所增加（從使用衛(wèi)生護(hù)墊時(shí)出現(xiàn)的不規(guī)則少量出血到使用普通衛(wèi)生巾吸收的月經(jīng)量）。

內(nèi)膜功能恢復(fù)情況：5五名患者在AD-SVF治療后，接受了胚胎移植（1名新鮮胚胎，4名凍融胚胎）。所有患者均成功移植了三個(gè)胚胎，其中優(yōu)質(zhì)胚胎（包含6個(gè)或更多且等級(jí)為2級(jí)或更高）數(shù)量平均1.4個(gè)，每例移植胚胎的質(zhì)量如表2所示。

妊娠結(jié)局：在接受胚胎移植的5名女性中，1名成功受孕，但在妊娠9周時(shí)自然流產(chǎn)（表2）。

試驗(yàn)局限性：首先，這是一項(xiàng)僅納入5名患者的先導(dǎo)研究；其次，使用的AD-SVF沒(méi)有分離出特異性抗原呈遞干細(xì)胞。第三，我們未分析觀察到這種有益作用的機(jī)制。

總 結(jié)：本研究表明，自體AD-SVF移植對(duì)難治性AS患者的子宮內(nèi)膜再生具有有益作用。這是第一項(xiàng)使用AD-SVF進(jìn)行子宮內(nèi)膜再生治療的研究，因此，后續(xù)需要對(duì)更多患者進(jìn)行進(jìn)一步研究，以明確AD-SVF治療效果并規(guī)范治療方案。

參考資料：

Se Yun Lee et al.Effect of Autologous Adipose-Derived Stromal Vascular Fraction Transplantation on Endometrial Regeneration in Patientsof Asherman’s Syndrome: a Pilot Study.10.1007/s43032-019-00055-y.