缺血性冠狀動(dòng)脈疾病是導(dǎo)致死亡的主要原因之一，冠狀動(dòng)脈疾病常惡化為心肌梗死（也稱心梗），冠狀動(dòng)脈閉塞會(huì)導(dǎo)致局部缺血，造成肌性心肌廣泛壞死、不良心室重塑和纖維化瘢痕形成。

目前再灌注治療（包括介入、溶栓和搭橋）是心梗標(biāo)準(zhǔn)療法，雖可快速恢復(fù)冠脈血流，但無法促進(jìn)受損組織再生，心梗后數(shù)年內(nèi)的并發(fā)癥仍是主要死因，亟需能夠?qū)崿F(xiàn)心臟功能完全恢復(fù)的新型療法。

近年來，干細(xì)胞療法的快速發(fā)展為多種難治性疾病開辟了潛在治療途徑，它能分化為心肌細(xì)胞，并可誘導(dǎo)旁分泌信號(hào)通路、血管生成和免疫調(diào)節(jié)，還能提高左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) 并減少梗死區(qū)域瘢痕組織增生。

2025年5月，國(guó)外學(xué)者在《Biomedicines》（生物醫(yī)學(xué)）期刊發(fā)表一篇關(guān)于干細(xì)胞治療心梗的最新綜述研究，該綜述從5大方面闡述了干細(xì)胞療法在心梗修復(fù)中的治療潛力，并梳理該領(lǐng)域最新進(jìn)展以及未來發(fā)展方向。

接下來介紹一下目前與心臟修復(fù)相關(guān)的常見干細(xì)胞/祖細(xì)胞，圖1簡(jiǎn)要概述了文獻(xiàn)中用于心臟修復(fù)不同干細(xì)胞類型的常見來源。

一、目前心梗研究常用干細(xì)胞類型

1.心臟干細(xì)胞（CSC）

CSC是心臟內(nèi)多能前體細(xì)胞（其分布稀疏且增殖緩慢?），可分化為心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞，它在胚胎發(fā)育過程中指導(dǎo)心臟發(fā)生，并在一定程度上參與心臟修復(fù)。由于心臟環(huán)境的抗增殖特性，成人組織中CSC自然修復(fù)能力有限。

CSC在體內(nèi)數(shù)量較少，可通過體外擴(kuò)增達(dá)到移植需求，但由于分離制備限制，需依賴同種異體來源，如心臟移植殘留心房組織或切碎的供體心臟，雖然移植后增加了GVHD風(fēng)險(xiǎn)，但多數(shù)研究表明CSC移植后未顯著增加重大心血管不良事件（MACE）發(fā)生率。

2.間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）

MSC是迄今為止研究最深入的干細(xì)胞之一，它是一種多能性基質(zhì)干細(xì)胞，可從多種組織中分離，包括骨髓、脂肪組織和臍帶組織，還具有分化成多種細(xì)胞譜系的能力，包括軟骨細(xì)胞、心肌細(xì)胞，甚至神經(jīng)元。

MSC在心肌修復(fù)中的優(yōu)勢(shì)可能更多地在于其旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)能力和/或募集內(nèi)源性干細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)能力，而不是直接向心肌細(xì)胞分化。這一機(jī)制規(guī)避了細(xì)胞移植存活率低的問題，還能通過多靶點(diǎn)調(diào)控實(shí)現(xiàn)更高效修復(fù)。

鑒于MSC在體內(nèi)普遍存在且在體外可持久存在，自體和同種異體MSC均已被廣泛用于心梗臨床研究，且療效相似，無論是同種異體MSC其在心梗后恢復(fù)中的作用均顯示出良好的安全性結(jié)果。

3.骨髓單核細(xì)胞（BMMC）

從技術(shù)上講，BMMC不是同質(zhì)干細(xì)胞群，而是在骨髓中發(fā)現(xiàn)的祖細(xì)胞/多能干細(xì)胞群，包括造血干細(xì)胞（HSCs）、內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）和MSCs等。盡管它是由不同祖細(xì)胞組成的混合體，但它也是臨床應(yīng)用最多的細(xì)胞類型之一。

由于其細(xì)胞組成多樣，BMMC表現(xiàn)出廣泛分化潛力，它們能夠分化為構(gòu)成細(xì)胞所能提供的所有譜系。除此之外，由于不需要大量體外培養(yǎng)，它們具有較快周轉(zhuǎn)時(shí)間，為自體急性心梗治療提供了罕見的可能性。

多數(shù)研究顯示，BMMC治療對(duì)心梗后心功能改善有限，可能由于其成分被非相關(guān)的祖細(xì)胞“稀釋”。但因MACE和其它風(fēng)險(xiǎn)因素較低，BMMC療法仍是心梗有前景候選者，因?yàn)槠渑c同質(zhì)干細(xì)胞群（如MSC）或與冠狀動(dòng)脈旁路移植（CABG）聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同修復(fù)作用。

4.誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）

iPSC是通過基因重編程將成體細(xì)胞（如皮膚成纖維細(xì)胞或外周血細(xì)胞）逆轉(zhuǎn)為多能狀態(tài)的干細(xì)胞，具有類似胚胎干細(xì)胞（ESC）的全能分化潛力。其多能性和低供體變異性使其在自體/異體治療中極具應(yīng)用前景。

iPSC的多能性優(yōu)勢(shì)也帶來了巨大挑戰(zhàn)，尤其是移植后形成畸胎瘤的風(fēng)險(xiǎn)。因此，有人提出在移植前將iPSC作為CSC或MSC分化起始群體，以最大限度地提高效益并最大限度地降低風(fēng)險(xiǎn)。

在心梗后心臟修復(fù)背景下，iPSC顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：Yang等人通過2D/3D培養(yǎng)證實(shí)其可分化為心肌細(xì)胞，并分泌促血管生成因子。若能控制腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，iPSC或?qū)⒊蔀樽罹邼摿Φ耐|(zhì)干細(xì)胞療法。

5.造血干細(xì)胞（HSC）

HSC是一種主要來源于骨髓和外周血的干細(xì)胞，在所有血系中均表現(xiàn)出多能性，可從同種異體和自體來源獲取，每年的治療性移植大致在這兩種來源之間分配（分別為47%和53%）。

HSC雖不能直接分化為心肌細(xì)胞，但臨床前研究顯示其旁分泌效應(yīng)顯著。Shalaby團(tuán)隊(duì)在小鼠心梗模型中發(fā)現(xiàn)，HSC治療可減少膠原沉積、改善心臟結(jié)構(gòu)（比MSC能更有效縮小梗死面積），并上調(diào)關(guān)鍵修復(fù)因子。

6.脂肪干細(xì)胞（ASC）

ASC是從脂肪組織中獲得的一種MSC亞群。與其它MSC一樣，具有多能性，能夠分化為多種細(xì)胞類型，包括成骨、成軟骨和成脂肪譜系。它與骨髓來源的MSC也有許多功能相似之處，但其在脂肪組織中更易于獲取且數(shù)量較多。

ASC雖與其它MSC具有相似的再生和旁分泌功能，但其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)特性使其成為治療多種病癥的潛在候選者。多項(xiàng)心梗動(dòng)物模型研究顯示，ASC治療潛力至少與其它來源的MSC相當(dāng)。

二、干細(xì)胞在心?；謴?fù)中的作用

1.修復(fù)和血管生成

干細(xì)胞療法通過分化為血管相關(guān)細(xì)胞促進(jìn)心臟血管生成，該機(jī)制對(duì)缺血組織修復(fù)尤為關(guān)鍵，新生血管能增強(qiáng)冠脈循環(huán)效率，由心梗觸發(fā)后可減少心肌細(xì)胞死亡并抑制瘢痕形成，是改善血流的核心病理修復(fù)過程。

2.細(xì)胞外和旁分泌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

植入體內(nèi)的干細(xì)胞主要通過旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)等機(jī)制（釋放趨化因子/生長(zhǎng)因子）發(fā)揮心臟再生作用，而非直接分化為心肌細(xì)胞。這些因子通過調(diào)控炎癥、促進(jìn)血管新生、募集內(nèi)源干細(xì)胞及重啟心肌細(xì)胞周期實(shí)現(xiàn)協(xié)同修復(fù)作用。

3.細(xì)胞外囊泡（EV）

EV通過運(yùn)輸?shù)鞍?核酸等生物分子介導(dǎo)心臟再生和修復(fù)，其中外泌體最具潛力，因?yàn)樗鼈冊(cè)醋远喾N干細(xì)胞且致瘤風(fēng)險(xiǎn)極低，還能促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖、血管生成、抗炎反應(yīng)，并通過基因調(diào)節(jié)減少梗死面積和細(xì)胞凋亡，顯著改善心臟功能。

三、給藥方法和時(shí)間

干細(xì)胞給藥方式的選擇需綜合考慮手術(shù)類型（開胸/導(dǎo)管）、冠脈狹窄程度及心肌梗死時(shí)間（急性期<7天/亞急性7-14天/慢性期>14天）。由于每個(gè)階段心肌都會(huì)發(fā)生復(fù)雜變化，因此給藥時(shí)機(jī)也是一個(gè)重要因素。

1.直接心肌內(nèi)注射

直接心肌內(nèi)注射涉及針對(duì)心肌特定梗死區(qū)域，這些區(qū)域通過核成像和/或心臟超聲心動(dòng)圖識(shí)別。在開胸開胸手術(shù)中，例如冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)或作為獨(dú)立手術(shù)，包括側(cè)部小切口開胸術(shù)，將干細(xì)胞直接注射到梗死區(qū)域。

直接心肌注射雖能實(shí)現(xiàn)高細(xì)胞保留率（無需歸巢過程），但作為開胸手術(shù)具有顯著侵入性，可能導(dǎo)致心律失常、心肌穿孔等并發(fā)癥。局限性在于僅能靶向特定心肌區(qū)域、恢復(fù)期長(zhǎng)、不可重復(fù)操作，且存在細(xì)胞從注射位點(diǎn)流失風(fēng)險(xiǎn)。

2.靜脈輸液

靜脈輸注主要用于急性心梗，因?yàn)槌晒β屎艽蟪潭壬先Q于瀕死心肌釋放的信號(hào)分子，這種方法很有吸引力，因?yàn)榕c其它方法相比，侵入性小且易于管理。它在涉及多個(gè)梗死區(qū)域的病例中也特別有用，因?yàn)楦杉?xì)胞會(huì)遷移到心臟的任何梗死區(qū)域。

其局限性在于輸注的干細(xì)胞容易滯留在肺部，導(dǎo)致輸送效率低、心肌保留率低，這會(huì)降低治療效果。與直接心肌注射相比，左心室射血分?jǐn)?shù)的改善也較小。

3.冠狀動(dòng)脈內(nèi)輸液

冠狀動(dòng)脈內(nèi)輸注通過球囊導(dǎo)管經(jīng)股動(dòng)脈靶向遞送干細(xì)胞，可采用停流（球囊阻斷減少體循環(huán)流失）或持續(xù)血流兩種注射模式。該技術(shù)能顯著改善左心室功能、抑制心室重塑、縮小梗死面積，并提升患者生活質(zhì)量與臨床預(yù)后。

冠狀動(dòng)脈內(nèi)輸注較靜脈輸注能精準(zhǔn)遞送干細(xì)胞至病灶，提升心肌細(xì)胞保留率，且可結(jié)合常規(guī)心導(dǎo)管檢查同步完成。但存在冠脈損傷、微栓塞風(fēng)險(xiǎn)，限制細(xì)胞劑量/大小，對(duì)低灌注區(qū)遞送困難。缺氧環(huán)境影響存活率，且細(xì)胞可能經(jīng)心肌二次轉(zhuǎn)移至肺循環(huán)。

4.使用導(dǎo)管進(jìn)行心肌內(nèi)給藥

①?心內(nèi)膜注射?：通過機(jī)電映射精準(zhǔn)靶向梗死交界區(qū)，可顯著改善左心室射血分?jǐn)?shù)并縮小梗死面積，細(xì)胞保留率高且并發(fā)癥少，但需特殊設(shè)備并存在穿孔和心律失常風(fēng)險(xiǎn)。

②冠狀靜脈注射?：經(jīng)皮微創(chuàng)操作，利用血管內(nèi)超聲實(shí)現(xiàn)細(xì)胞均勻分布，可規(guī)避開放性手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，但受靜脈解剖變異影響定位精度，仍存在心律失常風(fēng)險(xiǎn)和肺部再分布等風(fēng)險(xiǎn)。

③?逆行冠狀靜脈系統(tǒng)?：經(jīng)股靜脈-冠狀竇路徑隔離注射，適用于冠狀動(dòng)脈阻塞患者，栓塞風(fēng)險(xiǎn)低于冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射，但靜脈迂曲增加操作難度，冠狀竇損傷風(fēng)險(xiǎn)需警惕。

四、臨床和臨床前試驗(yàn)總結(jié)

通過分析各種治療心梗的干細(xì)胞療法臨床和臨床前研究后，發(fā)現(xiàn)MSC和自體心臟球體衍生細(xì)胞（CDC）顯示出更好的應(yīng)用前景。

一項(xiàng)多中心對(duì)照試驗(yàn)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后冠狀動(dòng)脈內(nèi)輸注MSC，注射后4個(gè)月內(nèi)LVEF增加了8.8%，而對(duì)照組則僅增加了4.8%。還發(fā)現(xiàn)多劑量MSC輸注使LVEF功能改善了7.45%，而單劑量?jī)H改善了4.54%。

另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)輸注CDC，在一年隨訪中顯著減少了瘢痕大?。?11.1%），并增加了存活心?。?2.6%）。與單純進(jìn)行CABG相比，增強(qiáng)左心房功能?？傮w而言，干細(xì)胞注射未出現(xiàn)重大安全問題或不良事件。

五、細(xì)胞存活和保留限制

研究發(fā)現(xiàn)，只有極少數(shù)（大約1%或更少）干細(xì)胞在移植后能夠長(zhǎng)期存活，缺血、炎癥和心肌的機(jī)械性沖洗是導(dǎo)致細(xì)胞顯著損失的主要因素。此外，冠狀內(nèi)或靜脈輸注也會(huì)受到快速?zèng)_洗的影響，這限制了有效的細(xì)胞植入。

為提高急性期細(xì)胞保留率，新型遞送策略（心肌內(nèi)注射/可注射水凝膠/心外膜貼片）通過構(gòu)建仿生細(xì)胞外基質(zhì)，使細(xì)胞保留率較生理鹽水提升8-59倍。鑒于細(xì)胞存活率瓶頸，醫(yī)學(xué)界推薦采用干細(xì)胞外泌體作為替代方案，其既能攜帶修復(fù)信號(hào)又可規(guī)避細(xì)胞存活難題。

未來發(fā)展方向

目前已有學(xué)者嘗試將基因編輯與干細(xì)胞和生物打印技術(shù)融合進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)。未來隨著學(xué)者們的不斷探索，開發(fā)出一種特定的心臟貼片，將為心臟再生開辟一條新的治療途徑。目前研究重點(diǎn)是促進(jìn)工程化組織的成熟度，確保其與宿主心肌的機(jī)械和電氣融合，并建立穩(wěn)健的血管網(wǎng)絡(luò)，以支持植入后組織活力。

總 結(jié)：上述分析結(jié)果表明，干細(xì)胞療法通過多種機(jī)制展現(xiàn)出良好治療潛力，臨床數(shù)據(jù)顯示，心肌內(nèi)注射MSC可安全改善左心室功能，冠脈內(nèi)CDC能降低LVEDV/LVESV等指標(biāo)，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)聯(lián)合BM-MNC可增強(qiáng)心房功能。

雖然干細(xì)胞療法展現(xiàn)了治療優(yōu)勢(shì)，但還存在三大瓶頸：①細(xì)胞保留率低，②未能顯著改善無事件生存期/疤痕縮小等硬指標(biāo)，③潛在致瘤及免疫等風(fēng)險(xiǎn)。為了實(shí)現(xiàn)一致和持久的臨床益處，有必要進(jìn)一步優(yōu)化細(xì)胞來源、遞送方法。

參考資料：

Le, N.T.; Dunleavy, M.W.;Zhou, W.; Bhatia, S.S.; Kumar, R.D.;Woo, S.T.; Ramirez-Pulido, G.;Ramakrishnan, K.S.; El-Hashash, A.H.Stem Cell Therapy for MyocardialInfarction Recovery: Advances,Challenges, and Future Directions.Biomedicines 2025, 13, 1209.https://doi.org/10.3390/biomedicines13051209.