抑郁癥是一種常見情感障礙，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約有3.22億人患有抑郁癥，占全球人口的4.4%。抑郁癥在全球疾病中排名第三，預計到2030年將成為第二大疾病，造成沉重的社會經(jīng)濟負擔。

抑郁癥特點是復發(fā)率高、自殺率高，患者社會功能嚴重受損，嚴重者甚至可能出現(xiàn)幻覺、暴力和自殺傾向，對患者本人和他人構成嚴重威脅。此外，抑郁癥常與糖尿病、高血壓、癌癥等嚴重慢性疾病共存。

抑郁癥病因復雜，尚不完全清楚，研究者提出了各種發(fā)病機制，包括下丘腦-垂體-腎上腺軸 (HPA)功能障礙假說、單胺假說、炎癥假說、遺傳和表觀遺傳異常假說、結構和功能腦重塑假說以及社會心理假說。

目前抑郁癥主要治療方法包括心理咨詢和藥物治療：心理治療存在標準化不足、隨訪和樣本量有限等諸多問題；常用藥物如TCA、SSRI和MAOI常導致嗜睡、心臟問題及性功能障礙等副作用。

干細胞（SC）療法是一種前沿治療方法，它表現(xiàn)出四個關鍵特性：自我更新、多向分化、歸巢能力和低免疫原性，已使其成為治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有希望候選藥物。

研究證實，在神經(jīng)退行性疾病中，SC移植后神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）釋放顯著增加（表1），表明SC在一定程度上能夠改善和修復神經(jīng)系統(tǒng)的結構和功能，這為探索SC療法治療抑郁癥奠定了基礎。

近期，《Frontiers》期刊發(fā)表了一項關于重度抑郁癥（MDD）的綜述研究，該綜述旨在探討干細胞療法與抑郁癥的關系，并闡明SC對抑郁癥作用機制及效果，這為將來SC在抑郁癥治療中的應用提供理論框架。

一、SC治療抑郁癥作用機制分析

1.激活背側縫核（DRN）中的5-HT神經(jīng)元，以緩解抑郁樣行為

在感染、應激等病理因素影響下，小膠質(zhì)細胞過度激活會提升色氨酸代謝限速酶IDO活性，減少5-HT合成前體色氨酸，降低神經(jīng)遞質(zhì)水平。

研究發(fā)現(xiàn)，SC通過BDNF-TrkB通路激活5-HT釋放，其分泌的外泌體可增強β-內(nèi)啡肽及5-HT、DA的合成，改善腦興奮性并緩解抑郁癥狀。此外，靜脈注射SC還能通過肺迷走神經(jīng)-腦軸遠程調(diào)控中樞5-HT系統(tǒng)，發(fā)揮抗抑郁作用。

2.通過抑制神經(jīng)炎癥改善抑郁樣行為

抑制氧化應激：抑郁癥患者大腦抗氧化能力低下且氧化損傷嚴重，SC通過產(chǎn)生硫化氫(H2S)發(fā)揮抗炎抗氧化作用。

調(diào)節(jié)促炎因子：抑郁癥患者大腦存在氧化應激失衡和神經(jīng)炎癥，SC通過產(chǎn)生硫化氫(H2S)和調(diào)節(jié)炎癥因子發(fā)揮抗抑郁作用；

小膠質(zhì)細胞表型轉(zhuǎn)化：小膠質(zhì)細胞在抑郁癥中通過M1型促炎表型加劇神經(jīng)炎癥，而SC通過誘導其向M2型抗炎表型轉(zhuǎn)化（如調(diào)節(jié)CX3CR1/CX3CL1軸或補體信號），從而改善抑郁癥狀。

重塑免疫微環(huán)境：抑郁癥患者外周免疫細胞數(shù)量增加且血細胞變形性增強（尤其淋巴細胞/單核細胞/中性粒細胞），SC可通過免疫調(diào)節(jié)功能改善這些異常。

3.促進神經(jīng)發(fā)生中的NTF表達

NTF水平降低與抑郁癥相關，SC通過釋放NTF和抗炎作用（如上調(diào)BDNF/TrkB表達）改善抑郁癥狀，動物實驗已經(jīng)證實其改善抑郁行為的潛力。

4.SC對下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的影響

HPA功能亢進是抑郁癥的一種重要的生理變化，常見于患者中活動性增加。最近的研究表明，不同類型的抗抑郁藥，包括MAOI、TCA和SSRI，都會導致人類和動物模型中HPA活性下調(diào)。

研究顯示，?SC移植對抑郁癥HPA軸影響有限，未顯著改變腹側被蓋區(qū)（VTA）內(nèi)多巴胺神經(jīng)元或CRH神經(jīng)元活性；目前缺乏HPA軸與抑郁癥通路相互作用研究，未來需進一步闡明其關系。

二、SC治療抑郁癥的前瞻性策略

1.傳統(tǒng)治療局限與組合治療潛力

傳統(tǒng)抗抑郁藥雖安全性高，但存在惡心、失眠等副作用，約25%患者療效不佳，提示現(xiàn)有理論對MDD機制解釋不足。有研究表明，神經(jīng)干細胞聯(lián)合藥物（舍曲林）使用可改善抑郁模型行為，但治療時機與安全性需進一步驗證。

2.面臨的挑戰(zhàn)與未來方向

長期抑郁患者腦內(nèi)慢性炎癥微環(huán)境會導致移植干細胞存活率低、療效不佳等一系列問題，因此，深入了解MDD病理機制，可推動我們對干細胞治療機制的理解，并為藥物組合與干細胞工程設計提供重要思路。

總 結：雖然在動物模型和初步臨床試驗中已顯示出SC治療抑郁癥的潛在益處，但其在人類患者中的療效和安全性尚未得到充分驗證，仍需進一步研究來驗證SC抗抑郁療法的有效性和安全性。

盡管SC療法為抑郁癥患者提供了一種新的治療選擇，但它還處于起步階段，未來需要更多研究來驗證和測試SC安全性、有效性和長期風險。

參考資料：

Li J, Wang Y, Zhang Y, Liu M, Rong X and Jiang J(2024) Therapeutic potential and mechanisms of stem cells in major depressive disorder: a comprehensive review.Front. Pharmacol. 15:1476558.doi: 10.3389/fphar.2024.1476558.