干細(xì)胞（MSCS）是一類來(lái)源于中胚層的成體干細(xì)胞，其具自我更新、多向分化潛能、低免疫原性、分泌多種細(xì)胞因子、改善組織局部微環(huán)境、促進(jìn)血管和組織再生等諸多特性。

近年來(lái)，隨著干細(xì)胞移植在臨床干預(yù)范圍廣泛應(yīng)用而成為研究熱點(diǎn)。干細(xì)胞移植作為一種修復(fù)受損組織、重建正常組織功能替代干預(yù)手段，也為包括干預(yù)卵巢早衰在內(nèi)各種難治性疾病帶來(lái)新方向。 

傳統(tǒng)方法不能有效干預(yù)卵巢早衰

卵巢早衰（premature ovarian failure, POF）指女性40歲前出現(xiàn)閉經(jīng)、雌激素缺乏及促性腺激素水平升高為特征疾病，其發(fā)病年齡段在23—40歲之間，在我國(guó)發(fā)病率達(dá)3%。卵巢早衰病因較為復(fù)雜，目前尚未完全清楚，已知病因主要包括：遺傳因素、自身免疫因素、醫(yī)療手術(shù)創(chuàng)傷、環(huán)境感染等。 

目前卵巢早衰傳統(tǒng)干預(yù)措施主要包括心理干預(yù)、中醫(yī)干預(yù)和西醫(yī)干預(yù)，雖然這些干預(yù)方法對(duì)卵巢早衰臨床癥狀具有一定緩解作用，但尚無(wú)法從根本上有效恢復(fù)或保護(hù)受損卵巢功能。因此，深入研究其發(fā)病機(jī)制及開發(fā)卵巢早衰防治新策略已成為近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)。

干細(xì)胞移植為干預(yù)卵巢早衰提供新思路

近來(lái)研究表明，干細(xì)胞因其具有取材容易，對(duì)母體創(chuàng)傷小，污染概率低，無(wú)免疫原性等優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)。目前研究者將大鼠進(jìn)行干細(xì)胞移植生成有功能卵母細(xì)胞和卵泡細(xì)胞，有望從根本上有效干預(yù)卵巢早衰這一難題。 

研究發(fā)現(xiàn)，將干細(xì)胞通過尾靜脈注射到小鼠體內(nèi)，能明顯減少顆粒細(xì)胞凋亡，增加卵泡數(shù)量，提高雌激素水平，有效恢復(fù)卵巢功能，且大部分大鼠能生育幼鼠，其后代生長(zhǎng)發(fā)育良好。 

研究還發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞旁分泌機(jī)制刺激顆粒細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)揮干預(yù)作用。其通過上調(diào)卵巢干細(xì)胞功能蛋白如AKＲ1C18 和 Ly6a(Sca-1)、細(xì)胞循環(huán)控制蛋白 CD-KN2B 水平促進(jìn)卵巢再生；通過再次激活宿主卵子或間接調(diào)節(jié)卵巢微環(huán)境減少顆粒細(xì)胞凋亡恢復(fù)卵巢功能。 

干細(xì)胞可減少環(huán)磷酰胺對(duì)卵巢組織損傷，甚至還可修復(fù)環(huán)磷酰胺引起成熟卵泡損傷，部分恢復(fù)大鼠卵巢內(nèi)分泌和生殖功能。 

干細(xì)胞移植干預(yù)卵巢早衰作用機(jī)制

干細(xì)胞移植干預(yù)卵巢早衰作用機(jī)制主要包括：

1、通過分泌VEGF、IGF-1 和 HGF抑制次級(jí)卵泡和囊狀卵泡凋亡促進(jìn)血管生成；

2、通過增加SOD2與過氧化氫酶表達(dá)，增強(qiáng)抗氧化和抗凋亡酶基因表達(dá)減少細(xì)胞凋亡及減輕卵巢氧化損傷；

3、通過分泌多種生長(zhǎng)因子，逆轉(zhuǎn)環(huán)磷酰胺阻斷雌二醇和AMH對(duì)FSH負(fù)反饋?zhàn)饔?，阻止生長(zhǎng)卵泡過度耗竭從而改善卵泡發(fā)育。

4、通過分泌外泌體融入順鉑損傷卵巢顆粒細(xì)胞，通過上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)，下調(diào)促凋亡蛋白Bax表達(dá)，減少Caspase-3活化來(lái)增加DNA修復(fù)酶PARP表達(dá)，加速卵巢功能恢復(fù)。

干細(xì)胞移植干預(yù)卵巢早衰最新臨床研究 

最新研究證明，體外將卵巢與附在膠原上干細(xì)胞共同培養(yǎng)，能更有效磷酸化原始卵泡中 FOXO3a和FOXO1促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟，同時(shí)也可在體內(nèi)刺激卵生長(zhǎng)至排卵前階段，使體內(nèi)受損卵巢功能和自然受孕能力得到明顯改善。 

與膠原上共同培養(yǎng)可增加干細(xì)胞AKT的T308位點(diǎn)磷酸化，AKT轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，磷酸化FOXO3a從而激活原始卵泡，而磷酸化FOXO1也可能以原始卵泡顆粒細(xì)胞為靶點(diǎn)調(diào)節(jié)mTORC1活性，激活早期卵泡發(fā)育促進(jìn)顆粒細(xì)胞增殖、減少顆粒細(xì)胞凋亡。 

將膠原共同培養(yǎng)干細(xì)胞移植到卵巢早衰患者體內(nèi)，也可以明顯增加干細(xì)胞在患者卵巢滯留時(shí)間，有利于干細(xì)胞長(zhǎng)期干預(yù)效應(yīng)發(fā)揮。 

2016年安徽方女士利用干細(xì)胞移植兩次干預(yù)卵巢早衰后，2017年5月方女士經(jīng)檢查確認(rèn)大卵泡活動(dòng)，當(dāng)月實(shí)現(xiàn)自然受孕。2018年1月方女士在醫(yī)院順利誕下該項(xiàng)目實(shí)施以來(lái)首位健康男嬰。 

綜上所述，近年來(lái)干細(xì)胞移植在卵巢早衰干預(yù)方面取得嘆為觀止的效果，應(yīng)用前景廣闊。隨著干細(xì)胞移植臨床研究廣泛開展，除了在自身免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌代謝性疾病等多種臨床試驗(yàn)中得到應(yīng)用，還在腫瘤與癌癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、漸凍癥、失代償期肝硬化、皮膚年輕化等臨床干預(yù)研究中均取得很好成果。