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干細(xì)胞治療

干細(xì)胞治療10例中重度GVHD:8周出現(xiàn)臨床緩解,1年總緩解率和總生存率達(dá)到60%和80%

來源: 發(fā)布日期:2025-06-27 瀏覽次數(shù):131次

移植物抗宿主?。℅VHD):一種免疫性疾病,由供體免疫細(xì)胞攻擊受體健康組織器官引起,主要累及皮膚、肝臟和消化道。臨床分為急性GVHD和慢性GVHD兩種類型。

根據(jù)受累器官受累程度,急性GVHD分為四種類型:I(輕度)、II(中度)、III(重度)和IV(非常嚴(yán)重);慢性GVHD又分為局限性GVHD和廣泛性GVHD。


GVHD


據(jù)國際血液和骨髓移植研究中心數(shù)據(jù)顯示,全球每年造血干細(xì)胞移植(HSCT)手術(shù)超6萬例。隨著非親緣移植比例持續(xù)增長,GVHD患者數(shù)量及生存威脅將進(jìn)一步加劇。

目前GVHD的防治面臨雙重挑戰(zhàn):預(yù)防主要依賴T細(xì)胞藥物調(diào)控(如ATG/ALG),但無法顯著改善長期生存;治療首選激素療法,但超半數(shù)患者無效且易產(chǎn)生耐藥。盡管HSCT技術(shù)取得進(jìn)步,但GVHD死亡率仍居高不下(III/IV級(jí)5年生存率僅25%/5%)。


GVHD治療


MSC因其免疫調(diào)節(jié)特性而被廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。學(xué)者們普遍認(rèn)為MSC免疫調(diào)節(jié)特性并非與生俱來,而是在適當(dāng)炎癥微環(huán)境中被激活或增強(qiáng)。這些觀察結(jié)果促使人們廣泛研究如何通過基因改造和預(yù)處理技術(shù)增強(qiáng)MSC療效。

自首項(xiàng)GVHD臨床研究以來,MSC主要用于治療急性GVHD,關(guān)于慢性GVHD數(shù)據(jù)有限。與急性GVHD不同,慢性GVHD具有獨(dú)特病理生理特性,其特征是自身免疫樣機(jī)制、慢性炎癥以及隨后的纖維化和瘢痕形成。

已有研究小組證明,單劑量MSC治療不足以達(dá)到長期療效,但多次MSC治療可增強(qiáng)其療效。近期,Kim等進(jìn)行的一項(xiàng)I/II臨床試驗(yàn)也證實(shí)這一結(jié)論,10例慢性GVHD患者多次輸注MSC后,1年總緩解率達(dá)到60%,總生存率達(dá)到80%。


干細(xì)胞治療


患者篩選:該研究共有10名慢性GVHD患者(4名重度,6名重度)入組,3名女性,7名男性,既往病史3-5年,年齡22-53歲。

治療方法:每例患者每2周接受1*106/kg的MSC治療,共4次,MSC均來自同一供體,未考慮MSCs與患者HLA匹配程度。給藥時(shí),將MSC加入并稀釋至0.9%氯化鈉100mL袋中,通過靜脈在30分鐘內(nèi)完成給藥。

療效評估:根據(jù)2014年NIH標(biāo)準(zhǔn),GVHD療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和無反應(yīng)(NR),其中包括混合反應(yīng)(MR)和疾病進(jìn)展(至少一個(gè)器官惡化 1分/更多,而其它器官?zèng)]有改善被視為進(jìn)展)。

安全性結(jié)果:在每位患者重復(fù)輸注MSC期間,有3名患者出現(xiàn)發(fā)熱,1名患者出現(xiàn)2級(jí)上呼吸道感染,1名患者出現(xiàn)2級(jí)腹瀉。所有患者均未觀察到3級(jí)/4級(jí)不良事件,證實(shí)重復(fù)MSC輸注的安全性和耐受性。


GVHD臨床試驗(yàn)


臨床結(jié)果:MSC輸注后8周,10例患者均出現(xiàn)部分緩解,臨床癥狀改善,生活質(zhì)量提高;最后一次隨訪時(shí)總緩解率為60%(完全緩解率20%,部分緩解率40%)。中位隨訪時(shí)間381天,總生存率達(dá)到了80%,其中2例患者因原發(fā)病復(fù)發(fā)死亡(表3)。

典型案例:圖1展示MSC輸注前后臨床效果(A/B),該患者接受異基因HSCT后出現(xiàn)慢性GVHD(彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤病史),表現(xiàn)為硬化性苔蘚樣皮膚病變(足底硬化性皮疹致輪椅依賴)、面部色素脫失伴脫發(fā)及肌骨受累。


GVHD臨床試驗(yàn)


輸注4次MSC后,該患者皮膚癥狀明顯改善,重要的是,在出院時(shí)他恢復(fù)了自行行走能力。

器官反應(yīng)結(jié)果:分析顯示,口腔(9/10)、眼睛(8/10)和關(guān)節(jié)(6/10)是輸注時(shí)受累最嚴(yán)重的器。輸注MSC后8周,口腔和關(guān)節(jié)是反應(yīng)最強(qiáng)烈的器官,反應(yīng)率分別為78%和83%;最后一次隨訪時(shí),口腔和眼睛的反應(yīng)率保持穩(wěn)定并有所改善,分別達(dá)到89%和75%(表4)。


GVHD臨床試驗(yàn)


此外,3名患者的皮膚和關(guān)節(jié)疾病進(jìn)展,出現(xiàn)了新癥狀,或原有癥狀惡化??傮w而言,我們觀察到了良好持續(xù)且長期的臨床反應(yīng)。

藥物使用情況:我們觀察到,在最后一次隨訪中,10名患者中有4名已停用所有免疫抑制劑,2名已停用潑尼松龍,但繼續(xù)使用其它藥物。

在該研究中,我們成功地對所有患者施用了相同劑量和給藥次數(shù)的MSC,雖然尚未進(jìn)行單劑量和多劑量的前瞻性平行研究,但我們發(fā)現(xiàn),重復(fù)輸注MSC似乎可以克服MSC所表現(xiàn)出的一些局限性。

Boberg等在一項(xiàng)研究中,輸注6-9次相同劑量的MSC治療GVHD,結(jié)果顯示出持續(xù)的臨床反應(yīng),這表明持續(xù)和重復(fù)MSC治療的重要性。重復(fù)MSC輸注治療GVHD研究雖然相對較少,但在未來研究中值得進(jìn)一步探究。

總 結(jié):上述研究結(jié)果表明,重復(fù)MSC治療是可行且安全的,并且可能成為類固醇難治性慢性GVHD患者一種挽救療法。未來需要進(jìn)一步進(jìn)行長期隨訪大規(guī)模臨床研究,以確定MSC治療GVHD臨床療效。


參考資料:

1Lu Zhao et al.The role of mesenchymal stem cells in hematopoietic stem cell transplantation: prevention and treatment of graft-versus-host disease.10.1186/s13287-019-1287-9.

2Nayoun Kim et al.Repeated Infusions of Bone-Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells over 8 Weeks for Steroid-Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease: A Prospective, Phase I/II Clinical Study.10.3390/ijms25126731.Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 673.

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